Mở màn phim Giao lộ định mệnh với một tai nạn xe cộ tai trung tâm thành phố trong một đêm mưa, nhân vật chính tên Mạnh (Trần Bảo Sơn) xuất hiện trong tình trạng toàn thân bỏng nặng, hôn mê. Sau khi tỉnh giấc tại bệnh viện, thật không may, Mạnh bị mất trí nhớ tạm thời. Có những người xuất hiện và đem lại chút ký ức cho anh. Anh được biết mình tên là Mạnh, là một người giàu có, quyền lực, đáng nể. Anh biết thêm một người phụ nữ xinh đẹp tên Trang (Vũ Thu Phương) là vợ mình và bà Kim (Diễm My) là mẹ. Anh biết Hùng (Bình Minh) qua mối quan hệ làm ăn... Nhưng điều khiến anh phải tò mò và muốn tìm hiểu nhất chính là cô nàng luôn luôn tìm mọi cách để theo dõi anh, đó là một người phụ nữ bí mật (Bảo Quyên). Mỗi ngày qua đi, Mạnh dần biết được nhiều điều hơn về cuộc sống xung quanh miình nhưng đồng thời, anh cũng nắm bắt được vài chi tiết đáng nghi về quá khứ của bản thân. Và mọi thứ trở nên thật kinh khủng khi anh nhận ra khuôn mặt thật sau hình dạng hiện tại của mình.

Tài tử Giao lộ định mệnh khoe gương mặt đậm chất điện ảnh từ các góc nhìn khác nhau, biểu đạt nhiều trạng thái tâm lý: lúc mạnh mẽ, lãng tử, khi trầm lắng, suy tư.